Câu lạc bộ

Khi Simeone 14 tuổi, huấn luyện viên đội trẻ là Victorio Spinetto đã đặt cho cậu biệt danh Cholo vì lối chơi mạnh mẽ làm ông nhớ đến cựu cầu thủ Boca Juniors Carmelo Simeone (không có họ hàng với Diego) từng có biệt danh này.[1]

Sau khi khởi đầu sự nghiệp với câu lạc bộ Vélez Sarsfield, Simeone chuyển tới thi đấu cho câu lạc bộ ở Serie A là Pisa vào năm 1990. Câu lạc bộ này phải xuống hạng trong mùa bóng đầu tiên của anh ở đây, Sau khi câu lạc bộ không thăng hạng ở mùa bóng tiếp theo, Simeone được bán cho Sevilla ở Primera División. Simeone chơi hai mùa bóng ở Seville, sau đó anh ký hợp đồng với Atlético de Madrid. Tại Atlético, anh là thành viên của đội bóng giành cú đúp chức vô địch quốc gia và Cúp quốc gia mùa bóng 1995–96.

Năm 1997, Simeone trở lại Serie A khoác áo Internazionale và chơi tại đây hai mùa bóng, giành được Cúp UEFA 1997–98 với Ronaldo đá tiền đạo. Năm 1999, Simeone chuyển sang Lazio thi đấu cùng các đồng hương Néstor Sensini, Matías Almeyda, Hernán Crespo và Juan Sebastián Verón dưới sự huấn luyện của Sven Göran Eriksson. Đội bóng suýt giành được Scudetto ở mùa bóng trước khi Simeone đến. Anh đã góp phần giúp đội bóng vô địch quốc gia ở mùa đầu tiên có mặt khi Juventus dẫn trước Lazio 2 điểm trước vòng cuối. Ở vòng cuối Juventus thua còn Lazio thắng Reggina trên sân nhà và giành ngôi. Mùa bóng đó Simeone cũng có cú đúp ở Ý khi Lazio vượt qua Inter giành Cúp quốc gia.

Anh chơi ở Roma ba mùa bóng nữa, trong đó ghi một bàn thắng vào lưới đội bóng cũ Inter ở vòng cuối mùa bóng 2001–02, làm đội này hết hi vọng vô địch.

Simeone trở lại Atlético năm 2003, chơi thêm hai mùa bóng nữa rồi rời châu Âu. Anh kết thúc sự nghiệp cầu thủ ở quê nhà với câu lạc bộ Racing.

Quốc tế